Dave Mustaine byl jedním ze zakladatelů Metallicy v roce 1981. Jako výborný kytarista přispěl k vytvoření thrashmetalového zvuku kapely a napsal nebo spolunápisál řadu skladeb z prvních dvou alb. Jeho agresivní styl hraní a bravurní technická dovednost z něj dělaly výjimečného muzikanta.

V dubnu 1983 byl Dave z kapely vyhozen kvůli problémům s alkoholem a drogami a kvůli agresivnímu chování vůči ostatním členům. O tomto rozhodnutí se dozvěděl krátce před odletem z New Yorku, kdy mu sdělili, že ho kapela propouští. Domů se vrátil autobusem – sám a zdrcený.

Tato událost Davea silně zasáhla, ale zároveň ho motivovala dokázat světu, že dokáže uspět i bez Metallicy. Ještě roku 1983 zakládá Megadeth, kapelu, která se rovněž zařadila mezi ikony thrash metalu a prodala přes 38 milionů alb. Mezi oběma kapelami existovalo dlouhé roky napjaté soupeření, ale v pozdějších letech se Dave s ostatními členy alespoň částečně usmířil.